El último indio nativo que habitó Santa Cruz fue el Caribe.  Originalmente de la región de Guayana de América del sur, los Caribe no fueron los primeros indios en Santa Cruz.  
Estos ganaron presencia en las islas a través de los Tainos o Arawakos a principios de 1400's.  Fueron sin embargo los Caribe quienes recibieron a Cristóbal Colón en su segundo viaje a través de las islas.

Cristóbal Colón visitó Santa Cruz el 14 de noviembre de 1493 en su segundo viaje al Nuevo Mundo.  Colón nombró a la isla como Santa Cruz.  Los exploradores anclaron en una bahía natural al oeste de Christiansted, conocido hoy como Río de Sal (Salt River).  Algunos hombres armados, de la flota de Colón, fueron a explorar.  Estos hombres fueron recibidos con flechas, ante las cuales se retiraron.  El área del Río de Sal es el primer y único sitio documentado, asociado a la exploración de Colón del Nuevo Mundo, en lo que es hoy un territorio de Estados Unidos.

Los Caribes existieron en Santa Cruz alrededor de una década después de la visita de Colón.  Durante este período habían establecido una comprensión de la coexistencia mutua con el español en Puerto Rico.  Esta comprensión fue concluida cuando un aventurero español atacó Santa Cruz para buscar esclavos en los Caribes.  Los Caribes se unieron en un esfuerzo con los Tainos de Puerto Rico, contra los españoles.  Por su sublevación fueron condenados para ser destruidos por la corona española.  Con la exterminación 'legal' y la acción militar inminente, el Caribes abandonó permanentemente Santa Cruz.

Aunque Colón llegó a Santa Cruz en nombre de España, los primeros en establecerse en Santa Cruz fueron los holandeses y los ingleses con un número pequeño de franceses protestantes.  En 1625 ambos países, Gran Bretaña y Holanda, coexistieron en la isla.  Esta relación mutuamente beneficiosa de compartir Santa Cruz terminó indiscutiblemente cuando el gobernador holandés de las islas mató a las contrapartes inglesas.  Los Inglese tomaron represalias, dejando al gobernador holandés muerto.  Muchos años de batallas por la posesión de la isla siguieron entre las dos fuerzas.

Los colonos holandeses y franceses se retiraron lentamente dejando a los ingleses al mando de Santa Cruz.  La colonia creció bajo el dominio británico.  Los españoles, en Puerto Rico, estaban preocupados por el crecimiento.  En un ataque sorpresa los españoles llegaron a Santa Cruz y mataron a muchos colonos y forzaron a los otros para irse.  Los franceses oyeron hablar del derrocamiento de los ingleses y tomaron la oportunidad para moverse y asumir el control de Santa Cruz sobre los españoles.  Ésto fue para alrededor de 1650.  Philippe de Poincy, funcionario de los Caballeros de Malta, envió 160 de sus mejores tropas para conquistar Santa Cruz.  Tuvo éxito y luego envió unos trescientos plantadores de St. Kitts para poner establecimientos en la colonia.

Intentando establecer un asimiento más fuerte en Santa Cruz, Louis XIV decidió que la corona francesa debía asumir el control.  En 1665 el French West India Company fue formado y enviado a Santa Cruz.  El mando de la compañía no resultó favorable y duró solamente siete años.  El rey disolvió la compañía y la substituyó por el mando de la corona.  La corona francesa continuó reclamando la propiedad de Santa Cruz aunque ya habían abandonado básicamente la isla.  La mayoría de los colonos franceses habían salido de la isla antes de 1695.

En junio 13 de 1733, los Danish West Indies Company compraron la isla a Francia.  Los Danish West Indian Company no perdieron tiempo en enviar a colonos a Santa Cruz para formar su nueva colonia.  Bajo la dirección de Frederik Moth, una nueva ciudad en Christiansted fue planificada dentro del primer año.

En 1747, Santa Cruz obtuvo su propio gobierno, a parte de Santo Tómas y de San Juan.  Bajo regulaciones terminantes, los plantadores pronto se frustraron con la regla de la compañía.  En 1753 los plantadores de las tres islas solicitaron al rey comprar la compañía.  En 1754 las islas se convirtieron en una colonia real.  Con la corona directamente involucrada, prosiguió un período largo de crecimiento.  La corona señaló a la más lucrativa de las islas – Santa Cruz - como la nueva capital para las tres islas.  Así, la capital de Santo Tómas y de San Juan, fue movido desde Charlotte Amalie en San Thomas a Christiansted, donde permaneció hasta 1871, luego fue devuelta a Charlotte Amalie.

Por un tiempo, Santa Cruz fue una de las islas más ricas de Indias del oeste.  La prosperidad se debía grandemente a la cultivación de azúcar, la producción del ron y la labor de los esclavos.  La economía de Santa Cruz existió a través del comercio.  La isla exportó cinco materias; azúcar, ron, algodón, melaza y maderas duras, e importó casi todo lo que necesitó.

El precio del azúcar en el mercado mundial era estable para las primeras décadas del siglo 19 y a los dueños de la plantación en Santa Cruz les iba bien.  En 1803 la población de la isla era de 30,000 personas, con 26,500 que eran esclavos contratados a plantar y a procesar caña de azúcar.  La prosperidad sin embargo llegó a un alto con el cierre del rol de Dinamarca en el comercio de esclavos.  Santa Cruz había desempeñado un papel importante en la ruta del comercio triangular que conectó Europa, África y el Caribe en el comercio de carga humana, del azúcar y del ron.  Alrededor de este tiempo, los precios competentes de la sucrosa como producto de la remolacha causaron una declinación aguda en lo beneficioso de cultivar la caña de azúcar.  Un aumento en el número de las rebeliones de esclavos motivó al gobernador general, de 21 años, Peter von Scholten a abolir la esclavitud en las colonias danesas el 13 de julio de 1848.  Con todos estos factores jugando un papel en la economía de Santa Cruz, para el final del 1820's la isla se acercaba a la ruina.

El final de 1800's fue un período lleno de cambios, de las rebeliones y de progreso. Algunos de los líderes más famosos eran Reina Maria, Bodhoe y David Hamilton Jackson.  Sus esfuerzos y los de otros residentes fueron aprobados para el bien de la población local en situaciones como la mejora de condiciones de vida, de la libertad de prensa, de la educación y de leyes de trabajo.

En 1917, Santa Cruz junto con las islas de San Juan y Santo Tómas, fueron compradas por Estados Unidos de América al gobierno danés por razones militares.  A fines de 1930, la economía basada en la agricultura no mejoraba.  La inseguridad económica continuó hasta los años '50, cuando el turismo se convirtió en una industria principal en las Islas Vírgenes.

Santa Cruz es hoy territorio de ESTADOS UNIDOS, con las industrias principales que son turismo, agricultura y refinería de petróleo.  Una de las atracciones más renombradas de las Islas Vírgenes es el parque nacional de Buck Island que se encuentra a poca distancia de la costa de Santa Cruz.  El primer casino en las Islas Vírgenes fue construido recientemente en Santa Cruz.  El turismo es consistente.